Verstoorde Dna-reparatie veroorzaakt langdurig hersenproblemen

De verstandelijke handicap bij drie Ierse broers wordt veroorzaakt door een foutje in een Dna-reparatiegen. Het defecte gen richt hersenschade aan vóór de geboorte, maar ook lang daarna nog. Gedurende het leven veroorzaakt het defecte gen epileptische aanvallen en ernstige bewegingsstoornissen, schrijven onderzoekers uit Nijmegen in een artikel in Nature genetics.

De drie broers van verschillende leeftijd horen bij een grote Ierse familie, zij hebben al vanaf hun geboorte een verstandelijke beperking. Twee van hen kregen in hun eerste levensjaar epileptische aanvallen, de derde kreeg daar pas op zijn twaalfde last van. De aanvallen zijn niet met medicijnen onder controle te krijgen. Hoewel de broers in hun eerste levensjaar allemaal goed leerden lopen, ontstonden later ernstige bewegingsproblemen. Twee broers zitten inmiddels in een rolstoel, de derde moet worden ondersteund bij het lopen.

Haperend herstel
Toen de broers 23, 26 en 32 jaar oud waren, zocht hun behandelaar contact met de Nijmeegse onderzoekers. Klinisch geneticus Bert de Vries: "We hebben al hun genen in kaart gebracht. Na bewerking van de gegevens hielden we maar enkele genen over die de aandoening konden veroorzaken. Verder onderzoek maakte duidelijk dat het Tdp2 gen het gen was dat we zochten."
"Tdp2 is een gen dat fouten in het Dna repareert," zegt onderzoeker Janneke Schuurs-Hoeijmakers. "Er zijn al diverse Dna-reparatiegenen bekend, maar dit gen is pas in 2009 ontdekt. Wat dit gen precies doet, was nog niet bekend. Onder meer omdat we nog geen patiënten hadden gevonden met zo'n defect gen. Via deze drie broers konden we die verbinding nu leggen."

Neurologische problemen
De Vries en collega's namen contact op met wetenschappers in Sussex die al enige tijd onderzoek doen naar het bewuste gen. "De groep in Sussex toonde aan dat de Tdp2 mutatie inderdaad de functie van het eiwit verstoort," zegt De Vries "waardoor ook het reparatiemechanisme niet goed meer werkt." Beschadigingen in het Dna worden niet gerepareerd, wat weer leidt tot verstoring van andere genen, die betrokken zijn bij de ontwikkeling van het zenuwstelsel. Dat verklaart de mentale beperkingen bij de broers en de epileptische aanvallen.

Kleine hersens
Uit onderzoek bij muizen blijkt dat als het reparatie gen niet goed werkt, het aantal interneuronen in de kleine hersens aanzienlijk vermindert. Interneuronen zijn hersencellen die andere hersencellen met elkaar verbinden. De kleine hersenen zijn sterk betrokken bij de coördinatie van bewegingen. Dat verklaart de ongecontroleerde bewegingen waar de broers op latere leeftijd last van kregen.

Gebrekkig onderhoud
De Vries: "Ons onderzoek laat zien wat de gevolgen zijn van een verstoord werkend Dna reparatiegen. Een mutatie in dit gen heeft nadelige gevolgen voor de ontwikkeling van de hersenen vóór de geboorte maar tast ook in het verdere leven de hersenfuncties aan door gebrekkig onderhoud van de genen, waardoor epileptische aanvallen en bewegingsproblemen ontstaan."

Lees meer op de site van het Radboud universitair medisch centrum.