Mozaïcisme vaker oorzaak van aangeboren afwijkingen

Honderden gezonde Nederlandse ouders worden jaarlijks verrast doordat hun pasgeboren kind een aangeboren afwijking blijkt te hebben. Vaak is de oorzaak een spontane mutatie in de zaad- of eicel. Onderzoekers van het Radboudumc laten nu samen met internationale collega's zien dat bij sommige families het genetische foutje toch terug te vinden is in de lichaamscellen van de ouders. Op een heel speciale manier: als mozaïek.

Dit komt vaker voor dan gedacht. Het betekent dat niet alle cellen van de vader of moeder het foutje bevatten, maar slechts een klein deel. Feitelijk heeft de vader of moeder dus twee verschillende genomen. De resultaten verschenen in het American Journal of Human Genetics.

Spontane verandering
Aangeboren genetische afwijkingen kunnen ontstaan doordat een van de ouders drager is van de mutatie: die komt voor in al zijn of haar cellen. Ook een spontane genetische verandering tijdens de vorming van de eicel of zaadcel van de ouders kan de oorzaak zijn. Dit zijn de zogeheten novo-mutaties. De afwijking wordt dan dus niet van generatie op generatie doorgegeven, want het kind heeft een foutje in een gen dat bij de ouders nog in orde is. Een derde optie is mozaïcisme bij een van de ouders, waardoor hij of zij verschillende genomen heeft.

Kopieerfout
Wanneer de vader of moeder nog slechts een klein hompje embryocellen is, delen deze cellen continu. Hierbij kunnen mutaties optreden. Die foutjes hebben meestal geen effect, aangezien slechts een klein deel van ons Dna (1 procent) voor lichaamseiwitten codeert. Komt een kopieerfout terecht in een gen, dan kunnen er ernstige problemen ontstaan. De mutatie wordt bovendien na deling doorgegeven aan de volgende generatie cellen.

Pas later krijgen de verschillende embryonale cellen eigen functies, in het begin zijn ze nog identiek. Hierdoor kan het zijn dat de mutatie alleen in de ei- of zaadcellen terechtkomt, in een deel van de bloedcellen of juist in de zenuwcellen. Het moment waarop de mutatie ontstaat, bepaalt het deel van de cellen dat gemuteerd is en de mogelijke consequenties die dit met zich mee brengt.

Onverwachte ontdekking
Onderzoekers van de afdeling Genetica, zochten samen met een internationaal onderzoeksteam uit hoe vaak mozaïcisme de oorzaak is van een aangeboren afwijking. Hiervoor gebruikten ze een nieuwe methode die de Amerikaanse collega's ontwikkelden. De tot nu toe beschikbare gentechnieken waren namelijk te beperkt om dit soort mutaties op te sporen. In totaal screenden de wetenschappers 100 families met een verstandelijke handicap met de nieuwe methode.

Meer dan de helft van het genetisch materiaal kwam uit Nijmegen. Ze zochten naar gevallen waarbij een van de ouders een mozaïek was, met dezelfde mutatie als het kind. Geneticus Lisenka Vissers: "Tot onze verbazing vonden we in totaal vier families bij wie dit het geval was. We hadden er maximaal één of twee verwacht." En ze denken dat het werkelijke percentage nog hoger ligt. De nieuw ontwikkelde methode kijkt namelijk alleen naar genetische deleties (mutaties waarbij een stukje Dna verdwijnt), terwijl ook andere soorten mutaties genetische afwijkingen kunnen veroorzaken. Daarnaast kijken de onderzoekers nu alleen naar bloedcellen, terwijl mutaties ook in zenuw- of spiercellen kunnen zitten.

Kinderwens
De resultaten laten zien dat iemand een ernstige genetische afwijking kan hebben, zonder symptomen. Het defect zit slechts in een deel van zijn cellen, en de cellen zonder afwijking compenseren hiervoor. "Mensen die een mozaïek hebben zijn zich daar doorgaans niet van bewust. Als de mutatie ook in hun zaad- of eicellen zit, hebben hun kinderen een groot risico op de afwijking."

Ouders die een kind met een ernstige handicap hebben gekregen en nog een kinderwens hebben, willen graag weten wat de kans op herhaling is. "Bij deze families kunnen we uitzoeken welk genetisch defect het eerste kind heeft en of we dat terug kunnen vinden in de cellen van de ouders. Als we een mozaïek in bijvoorbeeld de bloedcellen vinden, is de kans groot dat het ook in de geslachtscellen zit, en is de kans op een afwijking bij het tweede kind verhoogd. Wordt deze niet gevonden, kan het niet worden uitgesloten, maar wordt het risico wel kleiner," legt Vissers uit.

Lees meer op de website van het Radboud Umc.