Meer duidelijkheid over oorzaak Kleefstra syndroom

Een onderzoeker van het Radboud ziekenhuis in Nijmegen heeft bestudeerd hoe het Kleefstra syndroom ontstaat. Eerder ontdekten collega’s al het gen dat deze specifieke vorm van verstandelijke beperking veroorzaakt. Nu duidelijk is wat er mis gaat bij dit gen, geeft dit ook zicht op een mogelijke therapie.

Het gen dat het Kleefstra syndroom veroorzaakt is het EMHT-gen, zo bleek bij onderzoek bij eerder genonderzoek bij een fruitvlieg. Maar hoe dat precies gebeurt was niet bekend.

In een publicatie in Neuron toont onderzoeker Nael Nadif Kasri van het Radboudumc nu aan, dat dit EMHT-gen zorgt dat neuronen zinvol met elkaar kunnen communiceren en leren. Het houdt de neuronen daarvoor binnen een bepaalde bandbreedte. Daarbuiten loert de verstandelijke beperking van het Kleefstra syndroom.

De Nijmeegse genetici Tjitske Kleefstra en Hans van Bokhoven ontdekten in 2006 het gen dat een specifieke vorm van verstandelijk beperking veroorzaakt. Deze aandoening wordt sindsdien het Kleefstra syndroom genoemd.

Leren en geheugen
Enkele jaren geleden toonde Annette Schenck bij verstandelijk beperkte fruitvliegen aan, dat het EHMT-gen - dat de problemen veroorzaakt - een belangrijke rol speelt bij het leren en het geheugen. Sterker nog: het EHMT-gen is de regisseur van een heleboel andere genen die het leerproces beïnvloeden.

Nael Nadif Kasri, onderzoeker bij de afdeling Cognitive Neuroscience en Genetica van het Radboudumc, maakt met zijn publicatie in Neuron duidelijk hoe dat proces in elkaar zit. Nadif Kasri: “Veranderingen in de communicatie tussen hersencellen, tussen neuronen, vormen de moleculaire basis van het leren. Simpel gezegd: als je iets leert wordt de communicatie tussen een aantal neuronen versterkt.”

Reset
Hoe meer informatie tussen neuronen wordt opgeslagen, hoe sterker de communicatie. Loopt de informatieopslag en kennisverwerving alsmaar op, dan krijg je in theorie een bijna exploderend proces. Nadif Kasri: “Om dat tegen te gaan, hebben de hersenen een soort feedback mechanisme ontwikkeld: een homeostatische reset. Via dat mechanisme zorgen de hersenen ervoor dat de communicatie tussen neuronen altijd binnen een bepaalde bandbreedte blijft zitten. Zonder die breinbalans is leren eigenlijk niet goed mogelijk.”

Stel de bandbreedte ligt tussen de 50 en 100. Door het leren ontstaat bij twee neuronen een activiteit van 120 en 80. Dan wordt de activiteit van beide neuronen naar verhouding teruggebracht, bijvoorbeeld door ze met een kwart te verminderen. 120 wordt 90 en 80 wordt 60. Zo blijven de onderlinge verschillen bestaan, blijft wat is geleerd netjes intact en handhaven de hersenen de vereiste bandbreedte voor het contact tussen de neuronen. Zo’n contactpunt tussen neuronen wordt een synaps genoemd.

Afschalen en opschalen
“Het mooie is” zegt Nadif Kasri, “dat dit mechanisme niet alleen actief wordt als de activiteit te groot wordt en er moet worden afgeschaald. Dit gebeurt namelijk óók als de activiteit onder de vereiste bandbreedte zakt. In dat geval wordt er opgeschaald. We hebben ontdekt dat uitgerekend het al eerder ontdekte EHMT1-gen hiervoor verantwoordelijk is. Het zet zowel onhoorbaar gefluister als doofmakend geschreeuw tussen neuronen om in verstaanbare communicatie binnen de juiste bandbreedte.”

Het bewaken van die bandbreedte is nodig om forse problemen bij het leren en tijdens de aanleg en ontwikkeling van de hersenen te voorkomen. Nadif Kasri: “We weten dat verstoring van dit systeem kan leiden tot diverse aandoeningen met een verstandelijke beperking, zoals het fragiele X syndroom, het Rett syndroom, tubereuze sclerose en het Kleefstra syndroom.”

Beetje bijsturen
Het door NWO gefinancierde onderzoek van Nadif Kasri werd bij muizen uitgevoerd maar krijgt binnenkort ook een vervolg in menselijke hersencellen krijgt. Veelbelovend is vooral dat het EHMT1-gen gevoelig blijkt voor signalen uit de omgeving. “Dat betekent dat dit proces misschien is te beïnvloeden en bij te sturen. Wie weet levert dat aanknopingspunten op voor een therapie. Zo’n therapie hoeft niet op het EHMT1-gen gericht te zijn, maar kan misschien ook lopen via belangrijke genen die door dit gen worden aangestuurd. Zelfs al zouden we het proces maar een beetje kunnen bijsturen, dan zou dat al een mooi resultaat zijn.”  |

Histone methylation by the Kleefstra Syndrome protein EHMT1 mediates homeostatic synaptic scaling. Door Nael Nadif Kasri en anderen, gepubliceerd in Neuron (2016).