Dertig nieuwe genen ontdekt die verstandelijke beperking veroorzaken

Onderzoekers van het Radboudumc en hun Pakistaanse collega’s hebben dertig nieuwe genen ontdekt die bij een mutatie (genetische verandering) een verstandelijke beperking kunnen veroorzaken.

Op dit moment zijn ongeveer 800 genen bekend die bij een mutatie een verstandelijke beperking kunnen veroorzaken. Dat is nog niet de helft van de waarschijnlijk 2000 genen die daartoe in staat zijn.

Onderzoekers van het Radboudumc werken samen met onderzoekers uit Pakistan en diverse Europese landen om zoveel mogelijk van die genen op te sporen. Dit gebeurt onder andere in het Europese project Gencodys (Genetic and Epigenetic Networks in Cognitive Dysfunction).

Nieuwe mutaties
“De meeste genen die we tot dusver vonden bij verstandelijke beperkingen hebben dominante de novo mutaties,” zegt geneticus Hans van Bokhoven. “Dominant betekent dat een kind verstandelijk beperkt vanwege een genetische mutatie, afkomstig van vader of moeder. En de novo wil zeggen dat het om een nieuwe mutatie gaat. Vader en moeder hebben de mutatie niet zelf; die is pas ontstaan in de zaad- of eicel.”

Zo’n dominant de novo gen is relatief eenvoudig op te sporen door het complete genoom (alle genen) van vader, moeder en kind nauwkeurig met elkaar te vergelijken. Veel verstandelijke beperkingen worden echter niet door dominante, maar door recessieve mutaties veroorzaakt. In dat geval ontstaat een verstandelijke beperking uitsluitend als een kind zowel van zijn vader als moeder hetzelfde gemuteerde gen krijgt. Ouders hebben geen last van die mutatie omdat bij hen slechts een van de twee kopieën van hetzelfde gen is gemuteerd. Hun kind wel, als het precies die twee gemuteerde kopieën van vader en moeder ontvangt.

“Deze recessieve mutaties zijn veel moeilijker op te sporen”, zegt Van Bokhoven, “omdat je daarvoor grote families met meer patiënten nodig hebt. Of families met veel huwelijken tussen bloedverwanten. Dit laatste komt onder andere vanwege geloofsovertuigingen, economische motieven en ingeburgerde gebruiken vrij vaak voor in Pakistan. Vandaar dat we in de Pakistaanse bevolking een onderzoek zijn gestart naar recessieve mutaties die verstandelijke beperkingen veroorzaken.”

Foutjes
Bij meer dan 120 families - allemaal met meerdere leden met een verstandelijke beperking met ouders die sterk verwant zijn aan elkaar (meestal neef-nicht) - werden de genen in kaart gebracht met exoomsequencing. “Bij zestig families vonden we een erfelijke recessieve oorzaak”, zegt Van Bokhoven, waarvan de helft al eerder was gevonden. De overige dertig genen zijn vrijwel zeker allemaal nieuwe recessieve mutaties voor verstandelijke beperkingen.”

Hoe denken ze dat zo zeker te weten? Van Bokhoven: “Nou, voor een deel omdat sinds de ontdekkingen al voor veel genen een bevestiging is gekomen uit andere onderzoeken. Maar het is vooral gebaseerd op ons eigen werk waarbij we ingewikkelde, grote, goed gedocumenteerde families hebben onderzocht, met betrouwbare gegevens. Bovendien hebben de gevonden genen vrijwel allemaal een functie in gelijkaardige processen in de cel. Zitten er foutjes in die genen, dan vervalt de functie en ontstaan er problemen: in dit geval verstandelijke beperkingen.”

Verschillende signaalroutes
Met de dertig nieuwe genen is het netwerk van genen die verstandelijke beperkingen veroorzaken weer verder uitgebreid. Van Bokhoven: “Ook in andere landen kunnen we deze genen nu als mogelijk oorzaak voor de verstandelijke handicap van patiënten meenemen. Dat is winst. Bovendien zien we ook steeds duidelijker een algemeen verschil in functies van de dominante en de recessieve genen. De dominante genen spelen vooral een rol in neuronen, synapsen en epigenetische processen; in de min of meer directe neurologische signaalroutes. Terwijl de recessieve genen vooral actief zijn in metabole processen, in de stofwisseling.”  |

Exome sequencing of Pakistani consanguineous families identifies 30 novel candidate genes for recessive intellectual disability. Het onderzoek is gepubliceerd in het vakblad Molecular Psychiatry.